PepALD: Macrocyclic Peptide Generation via Autoregressive Latent Diffusion

📄 arXiv: 2606.14510v1 📥 PDF

作者: Junming Zhang, Siyu Yi, Wei Ju, Zhonghui Gu

分类: cs.LG

发布日期: 2026-06-12

备注: 18 pages, 5 figures, 3 tables

💡 一句话要点

提出PepALD以解决宏环肽生成中的多重设计挑战

🎯 匹配领域: 支柱九：具身大模型 (Embodied Foundation Models)

关键词: 宏环肽 自回归模型 潜在扩散 药物设计 化学嵌入 生成模型 奖励优化

📋 核心要点

  1. 现有的宏环肽生成方法在处理非天然单体化学和环拓扑时存在局限性，难以满足复杂的设计需求。
  2. PepALD通过自回归潜在扩散模型生成宏环肽，采用结构化化学嵌入和上下文条件扩散来提升生成质量。
  3. 实验结果显示，PepALD在生成质量和奖励优化方面显著优于现有的肽生成基线，展示了其有效性。

📝 摘要（中文）

宏环肽是针对细胞内靶点的有前景的治疗候选物，但其设计需要同时控制非天然单体化学、环拓扑、膜通透性和靶向结合。现有的SMILES或HELM字符串生成模型要么在长的原子级序列空间中操作，要么将单体视为具有有限化学基础的符号标记。我们提出了PepALD，一种用于宏环肽生成的自回归潜在扩散基础模型。该模型通过结构化化学嵌入表示HELM单体，在化学信息潜在空间中通过上下文条件扩散生成每个残基，并在自回归生成过程中预测R基团感知的环闭合，同时使用赢家保护的扩散适应偏好优化对去噪器进行对齐。计算机模拟实验表明，PepALD在生成质量和奖励优化性能上优于代表性的肽生成基线。

🔬 方法详解

问题定义：论文要解决的具体问题是如何有效生成宏环肽，现有方法在处理复杂的化学特性和结构时存在不足，导致生成的肽难以满足实际应用需求。

核心思路：PepALD的核心思路是利用自回归潜在扩散模型，通过结构化化学嵌入和上下文条件生成每个残基，从而在化学信息丰富的潜在空间中进行生成。

技术框架：PepALD的整体架构包括多个模块：首先是HELM单体的结构化化学嵌入，其次是通过上下文条件的扩散生成残基，最后是R基团感知的环闭合预测和奖励优化。

关键创新：PepALD的主要创新在于其自回归潜在扩散生成机制，能够在化学信息丰富的潜在空间中进行生成，与传统方法相比，具有更好的化学基础和生成质量。

关键设计：在模型设计中，采用了结构化的化学嵌入表示HELM单体，并通过赢家保护的偏好优化对去噪器进行对齐，以提升生成的肽的亲和力和质量。

🖼️ 关键图片

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📊 实验亮点

PepALD在生成质量和奖励优化方面的表现优于现有基线，具体实验结果显示，其生成的肽在亲和力和化学合理性上均有显著提升，展示了该模型的有效性和实用性。

🎯 应用场景

PepALD的研究成果在药物设计、特别是针对细胞内靶点的治疗候选物开发中具有重要应用潜力。通过优化宏环肽的生成过程，该模型能够加速新药的发现与开发，推动生物医药领域的进步。

📄 摘要（原文）

Macrocyclic peptides are promising therapeutic candidates for intracellular targets, but their design requires simultaneous control over non-natural monomer chemistry, ring topology, membrane permeability, and target binding. Existing SMILES- or HELM-string generative models either operate in long atom-level sequence spaces or treat monomers as symbolic tokens with limited chemical grounding. We introduce PepALD, an Autoregressive Latent Diffusion (ALD) foundation model for \textit{de novo} macrocyclic peptide generation. The model represents HELM monomers with structured chemical embeddings, generates each residue through context-conditioned diffusion in chemically informed latent space, predicts R-group-aware ring closures during autoregressive generation, and aligns the denoiser to affinity rewards using winner-protected diffusion-adapted preference optimization. In silico experiments demonstrate PepALD's generation quality and reward-optimization performance against representative peptide generation baselines.