PepThink-R1: LLM for Interpretable Cyclic Peptide Optimization with CoT SFT and Reinforcement Learning

📄 arXiv: 2508.14765v2 📥 PDF

作者: Ruheng Wang, Hang Zhang, Trieu Nguyen, Shasha Feng, Hao-Wei Pang, Xiang Yu, Li Xiao, Peter Zhiping Zhang

分类: cs.LG, cs.AI

发布日期: 2025-08-20 (更新: 2025-11-20)

💡 一句话要点

提出PepThink-R1以解决循环肽优化的可解释性问题

🎯 匹配领域: 支柱二：RL算法与架构 (RL & Architecture) 支柱九：具身大模型 (Embodied Foundation Models)

关键词: 循环肽设计 大型语言模型 强化学习 可解释性 药物发现 生成模型

📋 核心要点

  1. 现有方法在治疗性肽设计中面临序列空间庞大和可解释性差的问题，限制了优化效果。
  2. PepThink-R1通过结合大型语言模型与强化学习，明确考虑单体修改，提升了设计的可解释性与优化能力。
  3. 实验结果显示，PepThink-R1生成的循环肽在多个药理特性上显著优于现有方法，具有更好的优化成功率。

📝 摘要（中文）

设计具有特定属性的治疗性肽面临序列空间庞大、实验数据有限以及现有生成模型可解释性差等挑战。为此，本文提出PepThink-R1，这是一种将大型语言模型（LLMs）与链式思维（CoT）监督微调和强化学习（RL）相结合的生成框架。PepThink-R1在序列生成过程中明确考虑单体级别的修改，使设计选择可解释，同时优化多种药理特性。通过平衡化学有效性和属性改进的定制奖励函数，该模型能够自主探索多样的序列变体。实验表明，PepThink-R1生成的循环肽在脂溶性、稳定性和暴露度方面显著提升，超越了现有的通用LLMs（如GPT-5）和领域特定基线，标志着向可靠和透明的治疗性肽优化迈出了重要一步。

🔬 方法详解

问题定义：本文旨在解决治疗性肽设计中的可解释性和优化效率问题。现有方法往往缺乏对生成过程的清晰解释，导致设计选择不透明，且在优化多种药理特性时效果有限。

核心思路：PepThink-R1通过引入链式思维（CoT）和强化学习（RL），在序列生成中明确考虑单体级别的修改，从而实现可解释的设计选择和多目标优化。

技术框架：该框架包括三个主要模块：首先是基于LLMs的序列生成模块，其次是CoT监督微调模块，最后是RL优化模块。整个流程通过定制的奖励函数引导模型探索有效的序列变体。

关键创新：PepThink-R1的最大创新在于将明确的推理过程与RL驱动的属性控制结合，形成了首个基于LLM的可解释肽设计框架。这一设计使得优化过程更加透明和可靠。

关键设计：在模型设计中，采用了定制的奖励函数，以平衡化学有效性和药理属性的提升。此外，网络结构经过优化，以支持高效的序列生成和评估。具体参数设置和损失函数设计也经过精心调整，以确保模型性能的最大化。

📊 实验亮点

实验结果表明，PepThink-R1生成的循环肽在脂溶性、稳定性和暴露度方面显著提升，优化成功率超过现有通用LLMs（如GPT-5）和领域特定基线，具体提升幅度未知，展示了该方法在肽优化中的优越性和可解释性。

🎯 应用场景

PepThink-R1的研究成果在药物发现和生物医药领域具有广泛的应用潜力。通过提供可解释的肽设计方案，该框架能够加速新型治疗性肽的开发，推动个性化医疗和新药研发的进程。未来，该方法还可能扩展到其他生物分子设计领域，提升整体药物设计的效率和可靠性。

📄 摘要（原文）

Designing therapeutic peptides with tailored properties is hindered by the vastness of sequence space, limited experimental data, and poor interpretability of current generative models. To address these challenges, we introduce PepThink-R1, a generative framework that integrates large language models (LLMs) with chain-of-thought (CoT) supervised fine-tuning and reinforcement learning (RL). Unlike prior approaches, PepThink-R1 explicitly reasons about monomer-level modifications during sequence generation, enabling interpretable design choices while optimizing for multiple pharmacological properties. Guided by a tailored reward function balancing chemical validity and property improvements, the model autonomously explores diverse sequence variants. We demonstrate that PepThink-R1 generates cyclic peptides with significantly enhanced lipophilicity, stability, and exposure, outperforming existing general LLMs (e.g., GPT-5) and domain-specific baseline in both optimization success and interpretability. To our knowledge, this is the first LLM-based peptide design framework that combines explicit reasoning with RL-driven property control, marking a step toward reliable and transparent peptide optimization for therapeutic discovery.